胃肠道肿瘤研究进展

上海复旦大学附属肿瘤医院     师英强

今年6月在美国芝加哥召开的ASCO会议上,消化道各专业新进展令人鼓舞,以下仅就胃肠肿瘤方面的内容予以简介。

    

    胃 癌

     本次会议对胃癌术前新辅助化疗的临床试验结果予以了关注。

     Boige 教授介绍了FNLCC、ACCORD 07-FFCD 9703试验,即比较术前用5氟脲嘧啶(5-FU)及顺铂的临床新辅助治疗与单纯手术,对胃癌及食管下段腺癌的疗效。有28个中心参加该试验,从1995年入组至2003年结束,共随机入组224例病人,平均随访5.7年(2.4~10.4年)。在224例病人中,单独手术治疗111例,而化疗+手术组为113例。化疗+手术组病人,用 5-FU 800 mg/m² ci×5,顺铂100 mg/m²第1或第2天,28天一疗程,用2~3个疗程。4~6周后手术,术后再用3~4个疗程或不治疗。单纯手术组仅术后随访。

     新辅助化疗+手术组的手术RO切除率有所增加(表1)

     以上试验的结论为:① 新辅助化疗增加了手术切除率;② 增加了DFS及OS;③ 未增加术后化疗的死亡率。

     今后新辅助化疗仍是我们治疗胃癌的努力方向。德国Stahi教授介绍了术前化疗及术前化疗+放疗治疗T3~T4病人的资料,所有病人术前均经超声内镜及腹腔镜分组。结果两组病人的转归不同,最后结论为:① 加放疗在RO切除中无不同;② 术前化疗及术前化、放疗病人临床均有受益;③ 加放疗组可能会增加总体生存,与单用化疗相比,3年生存率可能增加20%(P=0.07),而3年无进展生存期(PFS)增加18%(P=0.08)。但目前尚不能作出是否放疗增加疗效的结论,尚需进一步的试验。

     有学者建议,今后化疗2~6周后用正电子发射断层摄影术(PET)评估治疗反应,如果化疗无反应则转外科或加用放疗,这可能是我们在今后应用新辅助治疗方面所应注意的问题。

     目前在胃癌药物治疗方面仍无标准方案可循,在以往日本JCOG9205Ⅲ期临床试验中,5-FU+顺铂(CDDP)并未显示出较单用5-FU更好的疗效。因此近年来日本开始推崇S-1口服,在本次会议上日本学者BoK,代表日本临床肿瘤学会作了大会发言,报告了单用S-1与单用5-FU及伊立替康(CPT-11)及顺铂的Ⅲ期临床试验(JCOG9912)的结果。入选病人均为未切除及复发性胃癌,无明显腹膜播散。在2000年11月-2006年1月共入组704例病人,2007年2月行最后分析统计其OS及PFS(见表2、表3)。

     研究结论认为S-1与5-FU相比较,前者显示出较好的相对危险(RR)、PFS及OS结果。在各种类型的肿瘤病人中,前者生存期均较单用5-FU长,由于考虑到CPT-11+CDDP的毒性,所以,报告者提出,S-1应作为未切除及复发性胃癌的标准治疗方案。

     在此基础上,日本大阪学者Nahara 进一步介绍了单独S-1及S-1+顺铂治疗进展期胃癌的临床试验。S-1同样为氟脲嘧啶类药物,但在化学结构式上增加了抗肿瘤活性,并减低了药物毒性。

     该试验自2002年3月-2004年11月间入组305例病人,最后可分析病例298例,平均随访34.6个月(表4)。

     另外PFS、TTF(治疗失败时间)及总有效率方面,两组也均显示出统计学差异。该试验的结论为:

     1. S-1+CDDP的总生存率优于S-1单药。

     2. S-1+CDDP是可以耐受,且无因治疗而死亡者。

     3. S-1+CDDP可以看作进展期胃癌的一线标准治疗方案。

     Sasak教授在今年ASCO会议上报告了手术后用S-1的疗效,共观察了530例病人,其3年OS及RFS分别为81.1%、70.1%、72.2%及60.1%,也验证了手术后辅助S-1治疗的效果。

     Mayer教授在胃癌研讨会上提到,据统计,2002年全世界每年有胃癌病人93.4万,死亡70万人,这一严峻现实。

     对近期开展的Ⅲ期临床试验,无论是CF、IF、ECF、TCF,其平均生存率均在8.6~9.4个月左右,但对于日本学者推荐的 S-1,Mayer教授实事求是指出,目前还不能将S-1作为未切除及复发性胃癌的标准治疗方案,其原因是亚洲人及西方白人在氟脲嘧啶类药物代谢上存在差异,肝脏P450酶的不同,使西方人用药未达到东方人的效果,美国近2年进行的一项临床试验,纳入72例病人,用S-1 25 mg/m² Bid, 第1~21天;顺铂 75 mg/m² 第1天。

     结果显示,有效率55%,PFS 5.6个月,总体生存10.4个月。

     目前美国学者正进行(1000例病人以上)5-FU+顺铂,S-1+顺铂的临床研究,期望得出更好的结果及确切的评价。

    

    结直肠癌

     目前全世界每年结直肠癌患病人数为100万例,约50万人死亡。本次ASCO会议在结、直肠癌治疗方面也有许多新进展。

     N.C肿瘤中心的Meyers教授介绍了直肠癌淋巴结转移预示生存及局部复发的关系(CD114试验),为了更好进行分期及治疗,要求清扫12个淋巴结以上的病人资料才能算合格,但该组只有37%的结肠癌病人有>12个淋巴结,52%的直肠癌病人<10个淋巴结。

     入组病人为Ⅱ~Ⅲ期直肠癌术后用5-FU化疗者,根据检出阳性淋巴结的比值分为4组:<0.25、0.25~0.50、0.50~0.75、>0.75。共有男1076例,女572例入组。

     总体生存率在<15个及>15个阳性淋巴结病人中不同,<15个阳性淋巴结各组的5年生存率分别为69%、55%、50%和47%(P<0.0001);≥15个阳性淋巴结各组的5年生存率分别为67%、60%、53%和16%(P=0.004)。

     该试验结论为,淋巴结阳性比值与预后有关。<15及≥15个阳性淋巴结病人的预后也不同,应在Ⅲ期患者中再分组或进行新的临床试验。

     Sarqent教授介绍了包括美国、意大利、法国、比利时等参加的ACCENT试验,共有20800例结肠癌可切除病人的资料。该研究包括了18项临床试验,在2003年时曾公布了该研究的结果。

     结果显示,80%的结肠癌病人在第一个3年内复发,辅助化疗对总体生存有益。大样本结果提示,5年以后复发率<1.5%/年;8年以后复发率<0.5%/年。

     该试验还对DFS进行了评价,认为5年以后,随访复发者减少,所以辅助化疗可以达到治愈,且对短期的DFS及长期的OS均获益。

     O′Connell在ACCENT的试验中对结肠癌复发者又进行了长期随访,其目的是了解Ⅱ~Ⅲ期病例的复发情况。共包括了17项临床试验,17381例病人。其中共有5722例复发(32.9%)。复发后的平均生存期为13.1个月。从复发到死亡的时间也不尽相同,0~1年1846例,1~2年1854例,2~3年924例,3~4年516例,4年以上582例(P=0.0001);Ⅲ期病例复发共4550例,复发到死亡的时间也不一致,0~1年1533例,1~2年1499例,2~3年724例。

     以上资料可提示Ⅱ、Ⅲ期结肠癌病人具有不同的临床转归,今后ACCENT还需要进行新的临床试验才能得出结论。诸如应用奥沙利铂的MOSAIC,C-07;用伊立替康的PETACC-3、C89803;用卡培他滨的X-ACT试验。在新的临床试验中,还要考虑药物的作用机制,各分期之间的混合,术后复发,以及DFS及OS的最佳时间点,诸如以上信息均为我国研究者提供了有效的信息。

     目前有学者仍主张序贯治疗,并在原联合用药的基础上,维持低毒性的治疗更为妥当。

     通过ASCO会议使我们感到胃肠肿瘤的治疗已现曙光,但仍任重而道远,仍需要全体同仁们的共同努力!

    

    表1 手术手术切除情况

     手术组 化疗+手术组 P值

     110例(%) 109例(%)

    未切除 10(9) 7(6)

    RO切除 81(74) 95(87) P=0.04

    R1切除 6(5) 4(4)

    R2切除 12(11) 2(2)

    RX切除 1(1) 1(1)

     无病生存(DFS)及5年总体生存率(OS)两组也有差别。

     5年DFS:单纯手术组为21%,化疗+手术组为34%。

     5年总体生存率:单纯手术组为24%,化疗+手术组为38% (P=0.021)。

    

    表2 胃癌3组化疗的PFS

    分组 例数 平均生存期(月) 危险度 95%CI P值

    5-FU 234 2.9

    CPT-11+CDDP 236 4.8 0.69 0.57~0.83 <0.01

    S-1 234 4.2 0.75 0.62~0.90 0.001

    

    表3 胃癌3组化疗总生存期 (OS)

    分组 例数 平均总体 1年 危险度 95%CI P值

     生存期(月)

    5-FU 234 10.8 44.0%

    CPT-11+CDDP 236 12.3 52.5% 0.85 0.70~1.04 <0.015

    S-1 234 11.4 47.9% 0.83 0.68~1.01 0.025

    

    表4 胃癌患者用S-1及S-1+CDDP的疗效

     S-1组 S-1+CDDP组

    例数 150 148

    平均生存期 11.0个月 13.0个月

    1年生存率 46.7% 54.1%

    2年生存率 15.3% 23.6%