恶性黑色素瘤最新研究进展

北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院     郭军

恶性黑色素瘤是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤,近年来受到广泛重视,其临床研究也进展迅速。本文介绍今年ASCO会议中关于恶性黑色素瘤的最新临床研究进展。

    

    辅助治疗模式改变

     干扰素4周辅助治疗疗效与1年相似 长久以来,术后使用1年以上大剂量干扰素(IFN)几乎成为恶性黑色素瘤辅助治疗的“金标准”。一项Ⅲ期临床试验比较了4周大剂量IFN与1年大剂量IFN作为辅助治疗的疗效,结果发现两者在无病生存率(DFS)和总生存率(OS)方面差异无显著性,这一结论动摇了辅助治疗的“经典模式”。

     该研究纳入378例术后无病灶高危患者分别接受4周大剂量IFN 治疗,或1年大剂量IFN治疗。结果表明,两组患者的中位DFS分别为32与31个月(P=0.836),OS分别为61、63个月(P=0.44)。

     长效IFNα-2b未能延长患者生存期 EORTC 18991试验(Ⅲ期)比较了长效IFNα-2b与观察作为辅助治疗的疗效和毒性。结果表明,40%患者因毒性中断治疗,两组患者无复发生存期分别为2.9与2.1个月(P=0.01),但总生存期和无远处转移生存期无统计学意义。卡介苗辅助治疗可使患者获益 一项多中心随机Ⅲ期临床试验比较了卡介苗(BCG)+黑色素瘤疫苗(MCV,治疗组)与BCG⁺安慰剂(对照组)治疗Ⅲ期和Ⅳ期术后恶性黑色素瘤患者的转归。结果表明,BCG⁺安慰剂治疗可延长患者的OS。与已完成的SWOG 9430 研究相比,BCG可延长术后极高危患者的总生存期。

    

    靶向治疗是热点

     Ⅱ期试验显示索拉非尼+化疗有前途 目前研究结果显示,索拉非尼联合达卡巴嗪(DTIC)在客观有效率(ORR)和无进展生存率(PFS)方面疗效显著,而与紫杉醇+卡铂或替莫唑胺(TMZ)的联合效果不甚理想。

     一项多中心双盲随机安慰剂对照Ⅱ期试验比较了DTIC+安慰剂与DTIC+索拉非尼的疗效,结果表明DTIC联合索拉非尼治疗患者的耐受性较好,中位PFS和ORR改善。

     虽然PC(紫杉醇+卡铂)联合索拉非尼的Ⅱ期临床研究结果振奋人心,但近期的Ⅲ期临床结果却令人沮丧。该研究结果表明,PC+索拉非尼治疗与PC治疗患者的中位PFS分别为17.4周与17.9周(P=0.492),随访6个月的ORR比例为12%与11%, 3级白细胞减少、血小板减少、感觉异常、手足综合征发生率分别为46%对49%、12%对28%、13%对20%及0对7%。

     TMZ+索拉非尼治疗晚期恶性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验去年已报告部分结果,目前该试验已全部完成,最终临床结果表明,TMZ+索拉非尼对于未用过TMZ的患者有较好的疗效和耐受性。

     贝伐单抗联合治疗仍需探索 在本次大会上,研究者报告了DTIC、PC和厄洛替尼分别联合贝伐单抗的研究结果。

     贝伐单抗联用DTIC的Ⅱ期临床试验纳入8例患者。结果表明,1例患者部分缓解(PR),2例患者病情稳定(SD),2例患者病情进展,另3例未到评价时间。

     PC联合贝伐单抗的Ⅱ期临床试验纳入20例不能切除的Ⅳ期恶性黑色素瘤患者,结果表明,中位PFS时间为5.4个月,2个月的PFS比例为70%,1例达PR,G3白细胞下降、中性粒细胞下降比例分别为45%与25%。

     贝伐单抗+厄洛替尼的多中心Ⅱ期临床试验纳入29例转移性恶性黑色素瘤患者(预计41例,尚未完成),结果显示,PR 9%、SD 22%,毒性表现为皮疹、疼痛、乏力、高血压、腹泻等,极少数患者出现心梗和肠穿孔。

     抗CTLA-4单抗治疗黑色素瘤很有前景 在研的人源化抗CTLA-4单抗有2种:MDX-010(ipilimumab)和CP675206。

     2004年有研究证实,MDX-010联合DTIC治疗晚期恶性黑色素瘤的临床获益率优于MDX-010单药。

     目前抗CTLA-4单抗的临床研究集中于剂量与疗效、毒性的关系,结果显示,剂量与毒性无明显正相关性,高剂量疗效似乎更优,毒性主要表现为结肠炎和腹泻。

     STA-4783联合紫杉醇优于紫杉醇单药 STA-4783可诱导肿瘤细胞产生热休克蛋白70而杀伤肿瘤细胞。

     一项随机双盲Ⅱ期临床试验纳入80例晚期恶性黑色素瘤患者,按2∶1分为STA-4783联合紫杉醇治疗组和紫杉醇治疗组。两组患者的中位PFS分别为3.68、1.84个月(P=0.035),G3/4不良反应发生率分别为54%与57%。分层研究显示,初治者的PFS分别为8.28、2.4个月。Ⅲ期试验正在筹备中。

    

    全身化疗进展少

     单纯CVD方案化疗不受益 一项前瞻性多中心随机Ⅱ期临床试验评价了联合化疗作为二线治疗转移性恶性黑色素瘤的疗效。该研究共纳入120例患者,接受最佳支持治疗(BSC)+CVD方案(顺铂+长春花碱+达卡巴嗪,85例)或BSC(35例)治疗,结果表明,两组患者的OS分别为9、8个月,前者ORR为7.5%。可见CVD二线方案对晚期恶性黑色素瘤无益。

     草酸铂+多西紫杉醇+GM-CSF疗效有限 一项Ⅱ期临床试验研究了该联合方案对于复治晚期恶性黑色素瘤的疗效,共纳入20例复治患者。结果表明,6例未完成治疗,1例轻度缓解(MR),4例SD,7例G3/4度中性粒细胞减少。

     TMZ联合DDP疗效不理想 一项Ⅱ期临床研究TMZ联合DDP一线治疗晚期恶性黑色素瘤的疗效,共纳入30例患者。结果表明,28例可评价,无患者完全缓解(CR),5例(17.8%)PR,6例(21.4%)SD,中位PFS为111天。

    

    生物化疗无突破

     荟萃分析显示,生物化疗患者无生存优势 一项荟萃分析纳入包括2500例患者的18项临床研究,其中11项为化疗+IFN的对照研究,8项为化疗+IL-2+IFN的对照研究。结果表明,CR、PR和ORR明显高于单纯化疗组,但是未延长OS。该结论与既往报告一致。

     生物化疗的长期生存和毒性研究Minor等报告了38例生物化疗患者的长期生存和毒性反应。患者的PFS时间为7.3个月,OS为16.2个月。长期毒性表现为,少数病例甲状腺功能低下,需激素替代治疗。

    

    树突状细胞疫苗研究

     一项研究回顾性分析了70例接受连续树突状细胞(DC)疫苗治疗的晚期恶性黑色素瘤患者的生存资料。结果表明,疫苗安全性良好。随访至2006年12月,中位OS为46个月。15例生存,其中5例CR,2例PR,8例带瘤生存。

     另外,Dillman等报告,55例晚期恶性黑色素瘤患者平均接受7.4次DC疫苗治疗。结果表明,可评价例数为53例,中位随访时间30个月,中位PFS时间7.1个月,其中24例病情未进展。20例患者生存期为2.5~5年不等。

    

    手术治疗进展

     Breslow中等厚度患者应行前哨淋巴结活检 一项大型回顾性研究分析了3800例患者行前哨淋巴结活检(SNB)与生存期的关系。结果表明,Breslow厚度为1.2~ 3.5 mm的患者,接受SNB检查(如果阳性行淋巴结清扫)与不接受比较,10年OS分别为76%与63%(P=0.0008)。

     多因素分析显示,前哨淋巴结状态、Breslow厚度和溃疡为影响总生存期的独立因素。

     盆腔淋巴结清扫 Badgwell回顾性分析了97例腹股沟淋巴结+盆腔淋巴结清扫患者的资料,结果表明,盆腔淋巴结阳性与阴性者5年生存率分别为42%与52%,盆腔淋巴结转移>3个者的5年生存率(27%)明显下降。

     研究者认为,对于腹股沟淋巴结阳性患者行盆腔淋巴结清扫生存期可改善。

    寻找新的生物学标志物

     S-100可预测疗效 S-100可预测IFN辅助治疗的疗效,但自身抗体水平尚不能作为指导治疗的预测因素。

     另有研究表明,Ⅲ期恶性黑色素瘤患者的S-100水平是DMFS(无远处转移生存)的独立预后指标,自身抗体水平不能作为独立预后指标。

     乳酸脱氢酶可预测转归 有研究者回顾性评价乳酸脱氢酶(LDH)在GM301试验和EORTC18951试验中的作用。结果表明,LDH可预测转归,LDH水平越高,OS越短。另外,LDH< 0.8倍正常值与oblimerson的疗效相关,而LDH水平与IL-2治疗疗效不相关。