吉非替尼治疗非小细胞肺癌进展与思考

上海同济大学附属上海肺科医院肿瘤科     周彩存

    一年一度的美国临床肿瘤学年会(ASCO)于6月5日在芝加哥落下帷幕。本届大会主题为“将科研成果转化为实践”(Translating Research into Practice),旨在突出转化型研究在未来肿瘤治疗中将发挥越来越重要的作用。

     以吉非替尼(易瑞沙^®)为代表的肺癌靶向药物EGFR-TKI在大会上有51篇报告:转化型科学领域的研究16篇,非小细胞肺癌(NSCLC)治疗15篇(2篇为大会口头发言形式交流),其他肿瘤治疗20篇。现将其中有关非小细胞肺癌报告作精要介绍。

    

    临床研究终点:哪个更有意义?

     V-15-32研究(文摘号: LBA7509)是在日本进行的一项上市批准后的随机、开放、多中心、III期临床研究,总共有日本50个研究中心的490例既往接受过化疗的NSCLC病例参加。研究以吉非替尼 250 mg/d和多西他赛60 mg/m²头对头对照二、三线治疗晚期NSCLC。主要终点为总生存期,采用非劣性设计,旨在证明吉非替尼在生存方面非劣于多西他赛 (95%死亡风险可信区间上限<1.25);次要终点为有效率、无进展生存、症状改善和耐受性。

     两组基线条件基本均衡可比且可代表日本既往接受过化疗的晚期NSCLC患者临床特征。只在吸烟状态两组略有差异:吉非替尼组吸烟者的比例比多西他赛组多10%,不吸烟者的比例比多西他赛组少7%。两组中80%以上病例为二线治疗。

     两组二线治疗进展后的后续治疗情况为:吉非替尼组中36%进展后接受多西他赛,40%未接受任何有效治疗;多西他赛组中53%进展后接受吉非替尼,26%未接受任何有效治疗(图1)。后续治疗是非随机、不均衡的且包括了多种治疗方案。

     结果:两组中位生存期(吉非替尼组11.5个月;多西他赛组14个月),统计学上无显著性差异 (P=0.330),死亡风险1.12(95%可信区间0.89-1.40),但因死亡风险95%可信区间上限为1.40,超过预先统计学定义的1.25,拒绝统计学假设。两组在疾病进展后部分交叉的后续治疗的差异使得对生存结果的解读变得复杂。主次要终点结果如表1。

     因此,根据预先确定的标准,该研究未能证实吉非替尼组总生存不劣于多西他赛组;而两个治疗组的患者在总生存上没有明显的统计学差异。随后的治疗基本上没有影响次要终点指标的观察,并且在这些患者中进行次要终点指标的观察为吉非替尼的临床疗效提供了更多证据,如无疾病进展生存。不良反应与先前观察到两种情况相符。

     点评:V-15-32带给我们新的思考,对于不同设计的临床研究,哪个研究终点更为重要,是总生存时间还是无疾病进展生存时间? 最近国外有专家提出对于当总生存期受到疾病进展后的其他治疗影响而变得复杂时,无疾病进展生存时间是一个更有吸引力的终点,因为无疾病进展生存时间相对比较单纯,受到进展后续治疗的影响不大。同时,V-15-32研究更对药物的统计学分析和临床治疗效果之间的关系提出新的挑战!

    

    EGFR-TKI的患者选择条件

     韩国68例(文摘号:18026 )一线接受多西他赛的患者根据临床预测指标分成吉非替尼250 mg/d组43例,全部满足腺癌(33例)、不吸烟(20例)、女性(22例)三个条件中的一个;伊立替康组100 mg/m²组,第1、8、15天给药四周一个周期,中位化疗2个周期,入组25例,全部不满足腺癌、不吸烟、女性中的任何一个条件。主要研究终点为客观缓解率。

     结果显示:吉非替尼组治疗期为4.4个月,伊立替康组2.0个月(P<0.01);吉非替尼组13%因毒性减量,伊立替康组28%;吉非替尼组客观缓解率为37%,伊立替康组16%;吉非替尼组中位无疾病进展生存时间为6.5个月,伊立替康组3.2个月(P=0.11)。研究提示,对腺癌、不吸烟、女性三者中满足任何一个的病例,吉非替尼可以作为二线治疗的合理选择。

     点评:本报道虽然不是一个严格意义上的随机对照临床研究,并且伊立替康亦非目前标准的二线化疗方案,但该研究给EGFR-TKI的所谓“优势人群”赋予了另一种诠释,即满足腺癌、不吸烟、女性三者中任一条件者,采用EGFR-TKI能获得较好的生存获益,而对男性、鳞癌、吸烟患者二线治疗药物究竟该怎么选择,仍然值得我们进一步研究。

    

    根据分子生物学预测因子前瞻性一线应用吉非替尼

     日本16例EGFR基因突变者采用吉非替尼一线治疗的研究结果显示(文摘号:18081),总体有效率为50%,有19外显子突变者的有效率为83%,21外显子突变者客观有效率为25%,总体疾病控制率为88%,中位无疾病进展生存时间为8.8个月,中位生存期为15.4个月,20外显子的突变产生吉非替尼耐药。因此,EGFR19和21位外显子突变是吉非替尼疗效的良好预测因素,并且能延长生存。

     美国31例初治的经EGFR基因突变筛选病例接受吉非替尼250 mg/d治疗(文摘号:7504),结果显示主要不良反应为轻中度皮疹和腹泻。总体客观有效率为55%,其中19外显子突变者客观有效率为59%,21外显子突变者客观有效率为78%(P=0.4),中位无疾病进展生存时间为11.4个月,1年无疾病进展生存率为46%,中位生存期为20.8个月,1年生存率为73%。因此,EGFR基因突变患者一线选择EGFR-TKI安全可行。

     点评:对EGFR-TKI这类药物目前存在两种预测方法:临床预测因素和分子生物学预测因子。这两个小样本的临床研究均是根据EGFR-TKI的分子生物学预测因素筛选的前瞻性研究,两个研究均显示了吉非替尼一线治疗在选择性人群中具有良好的疗效和安全性。这既体现了靶向药物的特点,也体现出本届大会将“科研成果转化为实践”的宗旨。在亚洲,根据临床预测因素设计的IPASS研究正在进行中,我们期待这个Ⅲ期研究的结果。

    

    进一步提高EGFR-TKI的疗效?

     Tomasello等(文摘号:18042)报告的一组连续病例中前39例单药使用吉非替尼250 mg/d,后31例在吉非替尼250 mg/d的基础上再增加一个白介素2,1百万单位/m²,每周第1、2天每日两次,第3~5天每日1次,给药4周停4周。前后两组病例基线条件略有不同。70例患者总体疗效为44%,客观缓解率为10.0%,中位至肿瘤进展时间为3.7个月,1年生存率为40%,总生存期为7.9个月;其中吉非替尼联合白介素2组客观有效率为16.1%(单药组5.1%),1年生存率为54%(单药组30%),中位生存期为20.1个月(单药组6.9个月)。因此,研究显示似乎增加一个细胞调控因子白介素2能提高吉非替尼的疗效。

     Kris等(文摘号:7575)报告,吉非替尼联合靶点为EGFR下游通路的m-TOR抑制剂everolimus在吸烟NSCLC患者中的Ⅱ期临床研究显示,31例病例不论既往是否接受过化疗,有效率均为10%以上,既往未化疗组中位生存期未达到,既往化疗组为12个月。主要药物不良反应为皮疹和腹泻,没有出现CTC4级毒性。

     点评:进一步提高靶向药物治疗疗效是我们关注的一个方向,通常的思路是在现有的基础上增加一到两个药物看是否能产生更好的疗效。这两项非随机小样本的研究给了我们一定的启发,不同作用位点靶向药物的联合初步看来有一定作用,但需要进一步临床研究予以证实。

    

    总 结

     纵观今年ASCO,靶向药物仍然是本届大会的热点。吉非替尼作为第一个应用于临床研究的肺癌靶向药物带给我们许多新启示,也为我们临床实践提供了许多启发。相信吉非替尼这一类的EGFR-TKI,在非小细胞肺癌治疗中将扮演着越来越重要的角色!

    

    表1 V-15-32研究的主要及次要终点结果一览

     吉非替尼 多西他赛 Log-rank p 危险比 95%CI

    OS(月) 11.5 14.0 0.330 1.12 0.89-1.40

    PFS(月) 2.0 2.0 0.335 0.90 0.72-1.12

    TTF(月) 1.8 1.4 <0.001 0.63 0.51-0.77

    ORR 22.5% 12.8% 0.009 - -

    TOI(改善率) 20.5% 8.7% 0.002 - -

    FACT-L(改善率) 23.4% 13.9% 0.023 - -

    DCR 34.0% 33.2% 0.735 - -

    LCS(改善率) 23% 20% 0.562 - -

    OS=Overall Survival (总生存期) PFS=Progression Free Survival (无疾病进展生存)

    TTF=Time to Treatment Failure (至治疗失败时间) ORR=Objective Response Rate (客观有效率)

    TOI=Trial Outcome Index (生活质量评价TOI表) FACT-L=生活质量评价表

    DCR=Disease Control Rate(疾病控制率) LCS=Lung Cancer Scale (症状改善表)